Siswa sekolah menengah Kaname Sudou menerima undangan dari teman sekelasnya untuk bermain Darwin’s Game, sebuah game seluler yang belum pernah dia dengar. Namun, begitu dia membuka aplikasi, seekor ular hijau tiba-tiba muncul dari layar ponselnya dan menggigit lehernya, membuatnya tidak sadarkan diri. Bangun di rumah sakit tanpa tanda-tanda gigitan ular, ia diberitahu oleh sekolah untuk mengambil sisa hari libur. Meskipun ia bingung dengan apa yang telah terjadi, ia menolak pengalaman surealis itu sebagai halusinasi dan menaiki kereta pulang.

Sayangnya, keingintahuannya membaik dan dia menggunakan aplikasi itu sekali lagi. Karena aplikasinya tampaknya sama seperti game pertempuran lainnya, Kaname menghela nafas lega dan memutuskan untuk memulai pertandingan pertamanya. Namun, kejutan yang menyenangkan itu berumur pendek, karena lawannya dalam game tiba-tiba muncul tepat di depannya dan berusaha memburunya dengan pisau.

Saat ia mati-matian berlari demi hidupnya, Kaname menyatukan dua dan dua orang dan menyadari bahwa Darwin’s Game bukanlah permainan biasa, melainkan pertarungan brutal untuk bertahan hidup.